Nach der Kontrollschrankentheorie oder englisch Gate Control Theory werden äußere und innere Schmerzreize von Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) in Haut, Muskeln, Gelenken und inneren Organen aufgenommen. Diese werden im Hinterhorn des Rückenmarks (Rexed-Zonen I, II und V) auf das zweite Neuron der Schmerzbahn verschaltet. Da hierbei viele Neurone aus der Peripherie auf ein einziges Neuron konvergieren, spricht man von einem wide dynamic range-Neuron (WDR-Neuron). Diese Verschaltung unterliegt einer sehr starken Modulation durch andere Neurone:

* Aß-Fasern von sensorischen Afferenzen aus der Peripherie unterdrücken die Weiterleitung. Zu Grunde liegt eine Modulation über Glutamat und metabotrope Glutamat-Rezeptoren.
* Absteigende (deszendierende) Bahnen aus der Raphe und dem periaquäduktalem Grau der Formatio reticularis hemmen mit dem Transmitter Serotonin die Übertragung auf das WDR-Neuron, oder sie innervieren ein
* hemmendes Interneuron innerhalb der grauen Substanz des Rückenmarks. Dieses schüttet dann Endorphine (Enkephalin, Dynorphin) aus, und hemmt über µ-Rezeptoren die Signalweiterleitung auf das WDR-Neuron.

Dem zentralen Wirkmechanismus der in der Klinik sehr häufig eingesetzten Opioid-Analgetika (Morphin, Fentanyl, Buprenorphin, Codein uvm.) liegt die Gate-Control-Theory zugrunde.

Bereits 1965 konnten Melzack und Wall zeigen, dass die Weiterleitung der Schmerzimpulse im Rückenmark sowohl von peripheren als auch von absteigende Bahnen aus dem Gehirn gehemmt werden können. Der Organismus verfügt somit über ein körpereigenes Schmerzystem, das individuell und situationsabhängig mehr oder weniger stark aktiv ist. In ihrer Gate-control-Theorie verdeutlichten sie damit den Einfluss des Gehirns auf die periphere Schmerzwahrnehmung. So kommt es beispielsweise bei sehr starker emotionaler Erregung oder bei großen Verletzungen (z.B. bei einem Autounfall) dazu, dass die betroffene Person über den Gate-Control Mechanismus die Schmerzen zunächst nicht wahrnimmt und ausblendet. Auch die analgetische Wirkung von Akupunktur, Hypnose, Autosuggestion, Placebos usw. kann durch diese Theorie erklärt werden.

Ein wichtiger Effekt der Theorie ist, dass sich damit erklären lässt, warum Patienten nach gleichen Eingriffen sehr unterschiedliche Schmerzintensitäten angeben.

Zeigen lässt sich die Gate-Control-Theorie auch im Alltag, indem Schmerz bei einem Druckreiz im naheliegendem Gewebe den Schmerzreiz überlagert, z.B. Druck auf Bauch bei Bauchschmerzen, Druck auf Arm bei Verletzungen dort etc.